薬物代謝について ①

薬物代謝について、勉強したことをまとめてみました。
　
　　　　　　　　　　薬物代謝とＣＹＰ

１）薬物代謝とは？

酵素などによって薬物が化学変化を受けることを
薬物代謝という。

薬物代謝に関わる酵素群は主に肝臓に分布。
(ただし経口投与時には、消化管における代謝の影響が無視できない。)

第Ｉ相反応　　酸化・還元・加水分解
　　⇩　　　酵素　P450 (Cytochrome P450, CYP)*
第Ⅱ相反応　　グルクロン酸抱合、硫酸抱合、アセチル抱合
　　　　　　
(薬物によっては最初から第Ⅱ相反応をうけることもあるが)
　　　　　第Ⅰ相反応をうけ、それでも脂溶性が高い場合
　　　　　　第Ⅱ相反応を受ける。
　　　　　　　　　　　⇩
　　　　　　これにより、水溶性が上がり、組織移行性が低下し、
　　　　　　尿中に排出されやすくなる。


２）シトクロームP450について

シトクロームP450は、細胞のミクロソーム画分（主に小胞体膜）

に存在し、多くの薬物の酸化代謝に関与する薬物代謝酵素群がある。

この酵素群の還元型が一酸化炭素と結合して450nm付近に

吸収極大を認め、赤く発色したので、1962年、大村恒雄と佐藤了により、

色素pigment の頭文字Ｐと極大波長 450nmから、

シトクローム色素450またはシトクロームP450と名付けられた。

CYPはアミノ酸配列が類似した複数の酵素群からなり、

それぞれの酵素は分子種と呼ばれ、

CYPを介した薬物代謝の多くは、

代表的な５つの分子種

CYP3A4 * CYP1A2*CYP2C9*CYP2C19 *CYP2D6

特にCYP 3A4は４割の薬物代謝を担っている。

　　　３　　　　　　　A 　　　　 　　　　　4

　ファミリー・サブファミリー・サブタイプを表す。

２）主な　CYP分子種とその気質となる代表的な薬

CYP分子種 代表的な薬物
_____________________________________________________________

CYP1A2 　テオフィリン・カフェイン・オランザピン
______________________________________________________________

CYP2C9 　　フェニトイン・ワルファリン・ピロキシカム
______________________________________________________________

CYP2C19 　　オメプラゾール・ジアゼパム
_______________________________________________________________

CYP2D6 　 　デキストロメトルファン・

　　　　　　アミトリプチン

　　　　　　　メトプロロール・コデイン
_______________________________________________________________

CYP3A4 　シクロスポリン・タクロリムス・

　　　　　　エリスロマイシン

　　　　　　ニフェンジピン・インジナビル

＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿

詳しくはこちらをご参照くださいね。　↓

http://www.apha.jp/top/shiryou/sougou/CYP.htm

肝代謝の薬物動態には個人差があることが知られています。

CYP分種では遺伝子変異のため酵素活性が低下していたり

欠損することあり。

PM 　poor metabolizer 　　酵素活性ない人

EM extensive metabolizer　酵素活性ある人

PM はEMの人に比べて　薬物の血中濃度が上昇し、半減期が延長。

薬物作用の増強をきたす。

また、代謝物が薬効を示す薬の場合は、効果がえられないこともある。

☆ イトラコナゾール（アゾール系抗真菌薬　イトリゾール）　　CYP3A4

☆ キニジン　（鈎不正脈薬　硫酸キニジン）　CYP2D6

☆ シプロフロキサシン（ニューキノロン系抗生物質　テルネリン）　CYP1A2

３）CYPが関与する薬物相互作用について

薬物相互作用のうち、

代謝過程で生じる相互作用は全体の４割。

そのうち90％以上はCYPの阻害や誘導が関係した相互作用である。

CYP1A2を阻害する薬物 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ ・抗不整脈剤（アミオダロン・メキシレチン・プロパフェノン） ・H2遮断薬のシメチジン ・ニューキノロン系抗生物質（エノキサシン・シプロフロキサシン 　　　　　　　　　　　　　　　・ノルフロキサシン） ・経口避妊薬 ・抗凝血薬のチクロピジン ・SSRIのフルボキサミン

①チザニジンと、フルボキサミン・シプロフロキサシンは併用禁忌

(解説)

チザニジン（筋弛緩薬テルネリン）はCYP1A2で主に代謝される薬物であり、

フルボキサミン（SSRIのデプロメール・ルボックス）、

シプロフロキサシン(ニューキノロン系抗生物質　シプロキサンなど)は

強力なCYP1A2阻害剤であることから、

チザニジンのCYP1A2 による代謝を阻害するため、

チザニジンの血中濃度が顕著に上昇するため。

②エリスロシン　フラノクマリン類（グレープフルーツ）は、

　　CYP 3A4を不可逆的に阻害する。

[ 要因 ]

☆ マクロライド系抗菌薬であるステアリン酸エリスロマイシン（エリスロシン）はCYP3A4と結合し、複合体を形成しCYP3A4の阻害作用がある。

このようにCYPの活性中心であるヘム鉄と不可逆的に結合し

　複合体を形成する代謝酵素の阻害様式は　

Mechanism-Based　Inhibition　（MBI）と呼ばれている。

MBIによる薬物相互作用では、 可逆的な代謝酵素の阻害(競合阻害)とは異なり、 阻害薬が血中や臓器・組織中から、消失した後まで阻害効果が続くため、 臨床上、重要な薬物相互作用ということになる。

それゆえ、エリスロシンと

エルゴタミン（酒石酸エルゴタミン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン）の含有製剤

カフェルゴット・クリアミン・クト・ジヒデルゴットなど、

との併用禁忌となる。

また、ピモジド（オーラップ）とエリシロシンとの併用は、

ピモジドの血中濃度上昇により、QT延長、心室性不整脈などが、

報告されており、併用禁忌となっている。

☆グレープフルーツに含まれる成分（フラノクマリン類が）

　　CYP3A4　を阻害し、初回通過効果を減弱させるため。

また、グレープフルーツジュースを常飲している場合、

飲用中止後その阻害作用は　３日続くことも報告されている。

それゆえ、カルシウム拮抗薬である　バイミカードなど

（ニソルジピン）の血中濃度が著しく上昇する。

☆また、フルボキサミン(SSRIのデプロメールやルボックス)は

　　CYP2D6を不可逆的に阻害する。

③　薬物や嗜好品の摂取などにより、

　　　CYPの含量が増加し、代謝活性増大することもある。

　

　リファンピシン・フェノバルビタール・フェニトイン・

　セイヨウオトギリソウは、CYP3A4を誘導する。

④　喫煙がCYP1A2を誘導する。

喫煙はCYP1A2を誘導し（CYP1A2の発現量を増やすため）

CYP1A2を介した薬物代謝を促進させることで相互作用を起こす。

なので、急な禁煙により、

CYP1A2で代謝される薬物を服用中の患者は、

血中濃度が喫煙時より、上昇することも考えられるため、

注意が必要です。

また、フルボキサミン(ルボックス、デプロメールなどのSSRI)の

代謝は、主にCYP2D6 が関与しているが、

　一部CYP1A2でも代謝され、

また、フルボキサミン自身もCYP1A2を強力に阻害することにより、

フルボキサミンも、喫煙・禁煙によって血中濃度が左右されると

考えられるており、いくつかの報告もあります。

　　　　

　　　　もう一度まとめると

喫煙　⇒CYP1A2の活性化上昇

　　　　　　　⇒　CYP1A2で代謝される薬物の血中濃度下がる

禁煙　⇒CYP1A2の活性化が低下

　　　　　　　⇒CYP1A2で代謝される薬物の血中濃度上昇

よって、禁煙により、

　　　　CYP1A2で代謝される薬物の減量が必要になる。

　　　　　　　　　以上、簡単ではありますが、

シトクロームＰ４５０の薬物代謝についてまとめてみました。

[　参考文献　　]　　

☆　東京大学大学院薬学系研究科　医薬品情報学講座資料